制劑生產過程中常見問題和處理方法

質量問題

制劑生產過程由于種種原因造成制劑的質量不合格，尤其是在片劑生產中，造成片劑質量問題的因素更多。現僅對片劑、膠囊劑及注射劑生產中可能產生質量問題的原因及解決方法作介紹。

片劑生產過程中可能發生問題的分析及解決方法

1．松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：

①藥物粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻。可將藥物粉碎過100目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當增加壓片機的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。

②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當，使顆粒質地疏松或顆粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層。可選用適當黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。

③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結晶水的藥物在顆粒干燥過程中失去較多的結晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇（50%—60%），混勻后壓片。

④藥物本身的性質。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產生松片現象；密度小，流動性差，可壓性差，重新制粒。

⑤顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。

⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。

⑦壓片機械的因素。壓力過小，多沖壓片機沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少。可調節壓力、檢查沖模是否配套完整、調整車速、勤加顆粒使料斗內保持一定的存量等方法克服。

2.裂片

片劑受到震動或經放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：

①藥物本身彈性較強、纖維性藥物或因含油類成分較多。可加入糖粉以減少纖維彈性，加強黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。

②黏合劑或潤濕劑不當或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。

③顆粒太干、含結晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。

④有些結晶型藥物，未經過充分的粉碎。可將此類藥物充分粉碎后制粒。

⑤細粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內，當解除壓力后，片劑內部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細粉與適當減少潤滑劑用量加以克服。

⑥壓片機壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。可調節壓力與車速，改進沖模配套，及時檢查調換。

⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產生。調節空調系統可以解決。

3.粘沖與吊沖

壓片時片劑表面細粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發生粘沖現象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：

①顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產生粘沖。應注意適當干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。

②潤滑劑用量過少或混合不勻、細粉過多。應適當增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。

③沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調換不合規格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機械發熱而造成粘沖時應檢查原因，檢修設備。

④沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應加強沖模配套檢查，防止吊沖。

4.片重差異超限

指片重差異超過藥典規定的限度，造成原因及解決方法：

①顆粒粗細分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入模孔內的顆粒粗細不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細顆粒多則片重。應將顆粒混勻或篩去過多細粉。如不能解決時，則應重新制粒。

②如有細粉粘附沖頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉動不靈活，應及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。

③顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應重新制粒或加入適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。

④加料斗被堵塞，此種現象常發生于黏性或引濕性較強的藥物。應疏通加料斗、保持壓片環境干燥，并適當加入助流劑解決。

⑤沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發生“澀沖”現象，造成物料填充不足，對此應更換沖頭、模圈。

⑥車速過快，填充量不足。

⑦先下沖長短不一，造成填料不一。

⑧分配器未安裝到位，造成填料不一。

5.崩解延緩

指片劑不能在規定時限內完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發揮藥效。產生原因和解決方法如下：

（1）片劑孔隙狀態的影響  

水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內部具有很多孔隙狀態有關。盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但實際上它卻是一個多孔體，在其內部具有很多孔隙并互相聯接而構成一種毛細管的網絡，它們曲折回轉、互相交錯，有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進入到片劑內部的，其規律可用下述的毛細管理論加以說明：

                       L2=Rγcosθ/2η·t

上式即為液體在毛細管中流動的規律，式中L為液體透入毛細管的距離，θ為液體與毛細管壁的接觸角，R為毛細管的孔徑，γ為液體的表面張力，η為液體的黏度，t為時間。由于一般的崩解介質為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質（水分）透入片劑的四個主要因素是毛細管數量（孔隙率）、毛細管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力γ和接觸角θ。影響這四個因素的情況有：

①  原輔料的可壓性。可壓性強的原輔料被壓縮時易發生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實驗證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結論，因為淀粉過多，則可壓性差，片劑難以成型。

②  顆粒的硬度。顆粒（或物料）的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L也都比較小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。

③  壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水的數量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當壓力較小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。

潤滑劑與表面活性劑。當接觸角θ大于90°時，cosθ為負值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角θ，如果θ較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角θ較大，則需加入適量的表面活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角θ，使cosθ值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴重地影響片劑的濕潤性，使接觸角θ增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當它與顆粒混合時，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現象更為明顯，如圖4-14所示。同樣，疏水性潤滑劑與顆粒混合時間較長、混合強度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較完全。因此片劑的孔隙壁具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此　，在生產實踐中，應對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴格的控制，以免造成大批量的浪費。

（2）其他輔料的影響

①  黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的黏度強弱順序為：動物膠（如明膠）>樹膠（如阿拉伯膠）>糖漿>淀粉漿。在具體的生產實踐中，必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當的黏合劑以及適當的用量。

②  崩解劑。就目前國內現在的崩解劑品種而言，一般認為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉CMS-Na）的崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉作為崩解劑普遍應用的實際狀況并不矛盾，因為在崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉因價廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的加入方法不同，也會產生不同的崩解效果。

（3）片劑貯存條件的影響　

片劑經過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環境的溫度與濕度有關，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑　無法發揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。

6.溶出超限

片劑在規定的時間內未能溶出規定的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。片劑口服后，經過崩解、溶出、吸收產生藥效，其中任何一個環節發生問題都將影響藥的實際療效。未崩解的完整片劑的表面積很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小顆粒很多，表面積大幅度增加，溶出過程也隨之增至最大，藥物的溶出速度也最快，所以，能夠使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少藥物的片劑雖可迅速崩解，而藥物溶出卻很慢，因此崩度合格并不一定能保證藥物快速而完全的溶出，也就不能保證具有可靠的療效。對于許多難溶性藥物來說，這種溶出加快的幅度不會很大，尚需采取一些其他的方法來改善溶出。

（1）研磨混合物　疏水性藥物單獨粉碎時，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子易發生重新聚集的現象，粉碎的實際效率不高。與此同時，這種疏水性的藥物粒徑減小、比表面積增大，會使片劑的疏水性增強，不利于片劑的崩解和溶出。如果將這種疏水性的藥與大量的水溶性輔料共同研磨粉碎制成混合物，則藥物與輔料的粒徑都可以降低到很小。又由于輔料的量多，所以在細小的藥物粒子周圍吸附著大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細小藥物粒子的相互聚集，使其穩定地存在于混合物中。當水溶性輔料溶解時，細小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出度大大加快。

（2）制成固體分散物　將難溶性藥物制成固體分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛與PEG6000制成的固體分散物粉碎后，加入適宜輔料壓片，其溶出度呆得到很大的改善。

（3）載體吸附　將難溶性藥物溶于能與小混溶的無毒溶劑（如PEG400）中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最后制成片劑　。由于藥物以分子的狀態吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質或胃腸液時，很容易溶解，大大加快了藥物的溶出速度。

7．片劑含量不均勻

所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。

（1）　混合不均勻　混合不均勻造成片含量不均勻的情況有以下幾種。①主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻，此時應該采用等級遞增稀釋法進行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中（一般稱為溶劑分散法），以確保混合均勻；②主藥粒子大小與輔料相差懸殊時，極易造成混合不勻，所以應將主藥和輔料進行粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求一致，以便混合均勻；③粒子的形態如果比較復雜或表面粗糙，則粒子間的摩擦力較小大，一旦混勻后不易再分離，而粒子的表面光滑，則易在混合后的加工過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態；④當采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙較低，所以吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加工過程中由于振動等原因，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量均勻度不合格。

（2）可溶性成分在顆粒之間的遷移　這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。為了便于理解，現以顆粒內部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程：在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中，顆粒表面的水分發生氣化，使顆粒內外形成了溫度差，因而，顆粒內部的水分向外表面擴散時，這種水溶性成分也被轉移到顆粒的外表面，這就是所謂的遷移過程。在干燥結束后，水溶性成分就集中在顆粒的外表面，造成顆粒內外含量不均。當片劑中含有可溶性色素時，這種現象表現得最為直觀，濕混時雖已將色素及其他成分混合均勻，但顆粒干燥后，大部分色素已遷移到顆粒的外表面，內部的顏色很淡，壓成片劑后，片劑表面形成很多“色斑”。為了防止“色斑”出現，最根本的辦法是選用不溶性色素，例如使用色淀（即將色素吸附于吸附劑上再加到片劑中）。上述這種顆粒內部的可溶性成分遷移，在通常的干燥方法中是很難避免的，而采用微波加熱干燥時，由于顆粒內外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。

　    顆粒內部的可溶性成分遷移所造成的主要問題是片劑上產生色斑或花斑，對片劑的含量均勻度影響不大，但是，發生在顆粒之間的可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度，尤其是采用箱式干燥時，這種現象最為明顯。顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上擴散到上層顆粒的表面進行氣化，這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中，使上層顆粒中的可溶性成分含量增大。當使用這種上層含藥量大、下層含藥量小析顆粒壓片時，必然造成片劑的含量不均勻。因此當采用箱式干燥時，應經常翻動顆粒，以減少顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內部的遷移。

采用流化（床）干燥法時由于濕顆粒各自處于流化運動狀態，并不相互緊密接觸，所以一般不會發生顆粒間的可溶性成分遷移，有利于提高片劑的含量均勻度，但仍有可能出現色斑或花斑，因為顆粒內部的遷移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法時還應注意由于顆粒處于不斷的運動狀態，顆粒與顆粒之間有較大的摩擦、撞擊等作用，會使細粉增加，而顆粒表面往往水溶性成分較高，所以這些被磨下的細粉中的藥物（水溶性）成分含量也較高，不能輕易地棄去，也可在投料時就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。

8．花斑與印斑

片劑表面有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格，產生原因和解決方法。

①黏合劑用量過多、顆粒過于堅硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，均可造成印斑。可改進制粒工藝使顆粒較松，有色片劑可采用適當方法，使著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細均勻，松緊適宜，潤滑劑應按要求先過細篩，然后與顆粒充分混勻。

②復方片劑中原輔料深淺不一，若原輔料未經磨細或充分混勻易產生花斑，制粒前應先將原料磨細，顆粒應混勻才能壓片，若壓片時發現花斑應返工處理。

③因壓片時油污由上沖落入顆粒中產生油斑，需清除油污，并在上沖套上橡皮圏防止油污落入。

④壓過有色品種清場不徹底而被污染。

其他問題

(1)疊片  指兩片疊成一片，由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片劑粘在上沖，此時顆粒填入模孔中又重復壓一次成疊片或由于下沖上升位置太低，不能及時將片劑頂出，而同時又將顆粒加入模孔內重復加壓而成。壓成疊片使壓片機易受損傷，應解決粘沖問題與沖頭配套、改進裝沖模的精確性、排除壓片機故障。

(2)爆沖 沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當，本身有損傷裂痕未經仔細檢查，經不起加壓或壓片機壓力過大，以及壓制結晶性藥物時均可造成爆沖。應改進沖頭熱處理方法、加強檢查沖模質量、調整壓力、注意片劑外觀檢查。如果如果發現爆沖，應立即查找碎片并找出原因加以克服。

片劑包衣過程中可能發生的問題及解決方法

糖衣片包衣工序復雜，時間長，易發生的問題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學中能找到解決問題答案。糖衣已逐漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。

(1)起泡 原因是固化條件不當，干燥速度過快，應掌握成膜條件和適宜的干燥速度。

(2)皺皮 片劑表面與包衣材料理化性質影響黏附，兩次包衣間加料間隔時間過短，噴液量過多。應掌握包衣材料的特性，調節間隔時間，適當降低包衣液的濃度，減少噴液量。

(3)色澤不勻 色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他附加劑用量不當，在干燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜表面。可將薄膜衣材料配成稀溶液多噴幾次，或將色素與薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機中碾磨均勻、細膩后加入。調節空氣和溫度，減慢干燥速度。

(4)衣膜強度不夠 包衣材料配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加衣層厚度。

腸溶膜包衣，除上述問題外，還有：在胃部已經崩解。原因是腸溶衣材料選擇或配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層層次不夠或不均勻。應選擇適宜材料掌握適當配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測定崩解合格后進一步包衣。在腸道內不崩解而“排片”，原因是腸溶衣材料選擇不當，衣層過厚，貯藏期間發生變化，與胃液滲透有關，當胃液滲入片心時，片心膨脹，待進入腸液時，腸溶衣溶解但片心只稍微膨脹而不完全崩解。可選用腸溶衣材料調整配比，掌握包衣層次，選用適當崩解劑如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。

膠囊劑

    (1)溶出度不合格  其原因主要是原料或輔料生產廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應商后影響原處方的溶出度。應穩定原、輔料供應商。變更原、輔料后，應進行工藝驗證。

(2)裝量差異超限 引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細不均勻。應保持顆粒粗細較為均勻，減少細粉，增加流動性。加強顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15分鐘稱量一次。

(3)吸潮 導致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環境中易造成水分不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣密性。

(4)抗生素類效價下降 抗生素類藥物使用濕法制粒，干燥過程加熱易引起藥物效價下降，應采用干法造粒。

注射劑生產過程中可能發生問題的原因及解決方法

    (1)不溶性微粒  纖維主要來自操作環境及操作人員的工作服。工作服應使用長纖維織物，清潔衛生的工具及其他輔助用具應使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產生的原因較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水沖洗量不夠；隧道烘箱冷卻段的高效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產生碎玻璃。萬級潔凈區的高效過濾器損壞，使潔凈區未達到潔凈要求。

(2)熱原檢查不合格的原因  ①瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設備應定期驗證，一般每年一次。發現異常應立即檢查、驗證。②注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過12h，且需在80℃以上保溫或65℃以上循環。③生產環境未能達到生產要求。應定期監測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。

(3)無菌檢查不合格 產生原因及解決辦法基本同熱原不合格。

(4)裝量不合格

①粉針。國內大多采用螺桿式分裝機，該機使用較平穩，收率較高。裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計量螺桿，需清除計量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達到疲勞極限，應更換之。此外還有兩個螺桿分裝頭未能調到同步一致，兩個料斗內藥粉的量有差異，藥粉太細或太粗，流動性差。

②水針劑。采用LSAG型拉絲灌裝裝量不準的原因主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復位，灌液管路系統中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準確。

③輸液。裝量不準的原因主要有高位槽液位變化，轉速不穩定，藥液灑漏瓶外。對應處理方法是使液位保持穩定，穩定電壓，校正漏斗嘴及調整撥輪。

(5)焦頭 藥液濺滴于安瓿頸絲內壁，熔封時在高溫下炭化造成焦頭，主要是由于針頭出液太快或太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調節灌凸輪，后者，調節灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。安瓿頸絲粗細不勻，壓藥液動作與針頭行程配合不好，也會造成焦頭，可采用相應措施加以克服。

軟膏劑

(1)主藥含量低  某些藥物在高溫下會分解，軟膏劑在配置過程中應根據主藥的理化性質控制油、水相加熱溫度，以防止溫度過高引起的藥物分解。

(2)主藥含量均勻度不好 在投料時需要考慮主藥的性質，根據主藥在基質中的溶解性能將主藥與油相或水相混合，或先將主藥溶于與少量基質混勻，再加至大量的基質中。

(3)粒度過大 不溶性的固體物料，應先磨成細粉，過100-120目篩網，再與基質混合，以避免成品中藥物顆粒度過大。